Julius Brennecke vom IMBA - Institut für Molekulare Biotechnologie ist fasziniert davon, wie vielfältig RNA-Interferenz (RNAi) im Organismus zur Anwendung kommt. Im Gespräch mit Waltraud Niel erklärt er, wie dieser Mechanismus am Schutz des Genoms beteiligt ist, Viren abwehren kann und für die Feinabstimmung der Proteinsynthese unerlässlich ist. Kaum zu glauben, dass man sie erst seit einem Jahrzehnt kennt. Warum ist RNA-Forschung ein so rasant wachsendes Forschungsgebiet? Brennecke: RNA-Forschung, im Speziellen die Erforschung der RNA-Interferenz (RNAi) ist ein Senkrechtstarter. Im Jahr 1998 wurde sie im Wurm Caenorhabditis elegans beschrieben und schon 2006 gab es dafür den Nobelpreis. Sowohl im technologischen, als auch im wissenschaftlichen Sinn, hat RNAi die Biologie revolutioniert. Einerseits wird dieser Mechanismus heute täglich als Methode eingesetzt um Gene gezielt auszuschalten und die Pharmabranche arbeitet intensiv daran, RNA-Interferenz als Werkzeug einzusetzen, mit dem sich ganz neue Diagnose- und Therapiemöglichkeiten in der Medizin auftun. Auf der anderen Seite gibt es noch sehr viele offene Fragen, die die grundsätzlichen Funktionen der RNA-Interferenz in der Zelle betreffen. Wir am IMBA sind im internationalen Wettbewerb mit dabei, diese aufzuklären. An welchen Organismen erforscht man RNA-Interferenz (RNAi) und was lernt man daraus für eine spätere Verwendung in der Medizin? Brennecke: Der Prozess der RNAi ist - evolutionär gesehen - ein uralter Prozess: Es gibt ihn in Einzellern, Hefepilzen und Pflanzen genauso wie in Fliegen, Würmern und Wirbeltieren. Deswegen kann man an Modellorganismen auch einiges über die Verhältnisse im Menschen lernen. Um der großen Bandbreite von RNAi gerecht zu werden, haben wir hier am IMBA mehrere Arbeitsgruppen auf diesem Gebiet: Meine Gruppe forscht an Fliegen, die meiner Kollegen Javier Martinez und Kazufumi Mochizuki an Säugerzellen und Mäusen beziehungsweise an Wimpertierchen. Was sind die allgemeinen Charakteristika der RNA-Interferenz? Brennecke: RNAi verhindert sehr spezifisch, dass Proteine gebildet werden, obwohl die Bauanleitung bereits von der DNA, dem zentralen Informationsspeicher, herauskopiert worden ist. Ganz wichtig bei diesem Prozess sind kleine RNAs: Sie diktieren, welche Bauanleitungen nicht ausgeführt werden sollen. Solche RNAs sind in ganz andere Signalwege eingebunden als die seit Jahrzehnten bekannten RNAs, die an der Proteinsynthese beteiligt sind. RNAi kann in verschiedenen Varianten (RNAi-Signalwegen) ablaufen: Diese unterscheiden sich vor allem in der Länge der beteiligten RNAs und ihren Kooperationspartnern, bestimmten Protein-Komplexen. Manche sind in allen Körperzellen wirksam, andere beispielsweise nur in Keimzellen. Gemeinsam ist allen Signalwegen, dass sie auf die Verhältnisse in der Zelle flexibel, spontan und zielgerichtet reagieren können. Was passiert nun bei der RNA-Interferenz im Detail? Brennecke: Beginnen wir einen Schritt früher, bei der DNA. Sie hat bekanntlich große Abschnitte, die bis vor kurzem als "Junk"-DNA bezeichnet hat, weil sie für die Proteinsynthese unerheblich sind. Für einen Teil dieser als wertlos erachteten DNA kennt man aber mittlerweile die Funktion: Sie enthält den Code für die Vorstufen kleiner RNAs. Die Vorläufer müssen enzymatisch zurechtgeschnitten werden und eine doppelsträngige Phase durchlaufen, um schließlich als Einzelstrang eine Verbindung mit einem Proteinkomplex einzugehen: Im sogenannten RNA induced Silencing Complex RISC hat die kleine RNA die Aufgabe, eine unerwünschte Bauanleitung (messenger-RNA) mit komplementärer Basenabfolge ausfindig zu machen und zu binden. Damit ist deren Schicksal besiegelt, bevor sie ihren Auftrag erfüllen konnte: Die Bauanleitung wird vom Proteinkomplex zerschnitten und das Gen dadurch "stillgelegt". Wann im Leben spielt Regulierung durch RNAi eine Rolle? Brennecke: RNAi wirkt prinzipiell während des gesamten Lebens. In normalen Körperzellen wirkt RNAi modulierend und dämpft die Proteinsynthese, wo es nötig ist. Sie ist entscheidend daran beteiligt, dass die Proteinsynthese insgesamt sehr akkurat abläuft. Sie optimiert den Output und garantiert über Rückkopplungseffekte eine robuste Entwicklung. Wäre das nicht der Fall, wären wir kaum so symmetrisch gebaut, wie wir eben sind. Insekten und Pflanzen können RNA-Viren mit RNAi wirksam bekämpfen. Die ursprünglichste Bedeutung der RNAi liegt aber meines Erachtens im Schutz vor Genomparasisten. Aus unseren Forschungen über die Transposon-Kontrolle in Fliegen-Keimzellen (siehe RNA-Interferenz schützt Keimzellen ) wissen wir, dass sie über RNAi funktioniert. Wenn man sie ausschaltet, werden die Fliegen steril. Das Genom aller Lebewesen ist davon bedroht, dass sich bestimmte Gene nicht dem Gesamtkonzept unterordnen, sondern "egoistisch" vermehren. In Tieren und Pflanzen wird das Genom über RNAi geschützt. Dieser Mechanismus war im Lauf der Evolution so erfolgreich, dass er in vielfachen Varianten zur zielgerichteten Verminderung der Proteinsynthese zur Anwendung kommt. Wie kann RNAi in der Medizin eingesetzt werden? Brennecke: RNAi funktioniert auch, wenn man kleine, doppelsträngige RNAs künstlich in die Zelle einbringt. In der Medizin will man diesen Mechanismus ausnützen, um gezielt messenger-RNA krankmachender Gene abzufangen. Der dafür passende RNAi-Signalweg ist mittlerweile in den meisten wesentlichen Facetten aufgeklärt. Jetzt geht es darum, herauszufinden, welche Gene man ausschalten will und wie die kleinen RNAs unbeschadet zum Wirkungsort im Körper kommen können. Diesbezüglich gibt es noch viele offene Fragen. Zur Person:    Der Münchner Julius Brennecke (34) schloss sein Biologiestudium 2004 mit einem PhD am European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg ab. 2006 ging er dann für sein Post-Doktorat nach New York (Cold Spring Harbour Laboratory). Seit 2008 ist Brennecke Gruppenleiter am IMBA. Sein Forschungsschwerpunkt sind die RNA-Interferenz-Signalwege. Große Erfolge erzielte er bereits als Postdoc in den USA bei der Aufklärung der Transposon-Kontrolle in Fliegen mittels RNAi. Dafür wurde er 2009 mit dem John Kendrew Award des EMBL in Heidelberg ausgezeichnet. Kontakt: Dr. Julius Brennecke IMBA - Institute of Molecular Biotechnology GmbH Österreichische Akademie der Wissenschaften (ÖAW) 1030 Wien, Dr. Bohr-Gasse 3 T + 43 1 79044 julius.brennecke@imba.oeaw.ac.at www.imba.oeaw.ac.at Februar 2010
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