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In Zusammenarbeit mit der Medizinischen Universität Wien am AKH untersuchen Forscher und Forscherinnen am Forschungszentrum für Molekulare Medizin (CeMM) der ÖAW Wirkstoffe zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie.
Die chronische myeloische Leukämie (kurz CML) gehört zu den häufigsten Leukämie-Erkrankungen bei Erwachsenen. Sie tritt vorwiegend bei Menschen in den mittleren Lebensjahren auf.
Im Vergleich zu anderen Leukämie-Formen weist sie eine Besonderheit auf: Bei über 90 Prozent der Betroffenen kann eine Veränderung des Chromosoms 22 nachgewiesen werden. Dieses so genannte Philadelphia-Chromosom enthält eine Fusion der Gene Bcr und Abl, wobei das Abl-Gen fälschlicherweise von Chromosom 9 auf das Chromosom 22 verlagert wird.
Das Abl-Gen spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulation des Zellwachstums. Die Fusion mit dem Bcr-Gen hat eine verheerende Folge: Die Regulationsmechanismen geraten außer Kontrolle. Das Fusionsgen Bcr-Abl wird vom Körper in das gefährliche Bcr-Abl-Protein übersetzt, welches unkontrolliert Wachstumssignale an die Zelle sendet und so eine krankhafte Vermehrung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark auslöst.
Diese klar abgrenzbare Rolle eines ganz bestimmten Proteins kann die Forschung für die Entwicklung von Wirkstoffen nutzen, welche gezielt die für das unkontrollierte Zellwachstum verantwortlichen Bcr-Abl-Proteine hemmen.
Der erste Wirkstoff dieser Art wurde 2001 zugelassen und heißt Imatinib: "Imatinib ist das erste Beispiel für einen hocheffektiven Wirkstoff, der nicht allgemeine Prozesse hemmt - wie die Zellteilung bei der klassischen Chemotherapie - sondern gezielt an jenem Molekül wirkt, von dem man ausgeht, dass es der Auslöser der Erkrankung ist", sagt Giulio Superti-Furga, wissenschaftlicher Direktor am CeMM.
Wirkstoffe wie Imatinib werden am CeMM auf molekularer Ebene untersucht. So widmeten sich die Forscherinnen und Forscher um Superti-Furga in Zusammenarbeit mit den Laboratorien von Peter Valent und Wilfried Ellmeier der Medizinischen Universität Wien dem im Vorjahr zugelassenen Wirkstoff Dasatinib. Dieser wird bei Patienten eingesetzt, die eine Resistenz gegen Imatinib entwickelt haben oder den Wirkstoff nicht vertragen. Die Forscher(innen) entdeckten, dass Dasatinib nicht nur auf das Bcr-Abl-Protein wirkt, sondern auch auf verwandte Moleküle, die wie das Bcr-Abl-Protein zur Gruppe der Kinasen gehören, also ebenfalls die Signalverbreitung in Zellen kontrollieren.
Vor allem so genannte Bruton-Tyrosin-Kinasen werden durch den Wirkstoff ebenso gehemmt. Eine Erkenntnis, die die Forscher(innen) sowohl an die klinische Praxis als auch an die Medikamentenentwickler weitergeben. Ihr Ergebnis zeigt einerseits die Risiken möglicher unerwünschten Nebenwirkungen auf: "Patienten, die diesen Wirkstoff lange einnehmen, könnten Probleme mit der Entwicklung bestimmter Antikörper bekommen, für die Bruton-Tyrosin-Kinasen wesentlich sind", erklärt Superti-Furga. "Andererseits eröffnet unser Ergebnis vielleicht auch neue Möglichkeiten für die Behandlung bestimmter Autoimmunerkrankungen wie der Rheumatoiden Arthritis oder des systemischen Lupus erythematodes sowie anderer immunologischer Erkrankungen wie Allergien."
Ausgewählte Publikationen zum Thema:
Oliver Hantschel, Uwe Rix, Uwe Schmidt, Tilmann Bürckstümmer, Michael Kneidinger, Gregor Schütze, Jacques Colinge, Keiryn L. Bennett, Wilfried Ellmeier, Peter Valent, Giulio Superti-Furga. (2007). The Btk tyrosine kinase is a major target of the Bcr-Abl inhibitor dasatinib. PNAS 2007 104: 13283-13288; published online before print as 10.1073/pnas.0702654104.
Abstract
Bürckstümmer, T., Bennett, K. L., Preradovic, A., Schutze, G., Hantschel, O., Superti-Furga, G., and Bauch, A. (2006). An efficient tandem affinity purification procedure for interaction proteomics in mammalian cells. Nat Methods 3, 1013-1019.
Soulat, D., Bauch, A., Stockinger, S., Superti-Furga, G., and Decker, T. (2006). Cytoplasmic Listeria monocytogenes stimulates IFN-beta synthesis without requiring the adapter protein MAVS. FEBS Lett 580, 2341-2346.
Nagar, B., Hantschel, O., Seeliger, M., Davies, J. M., Weis, W. I., Superti-Furga, G., and Kuriyan, J. (2006). Organization of the SH3-SH2 unit in active and inactive forms of the c-Abl tyrosine kinase. Mol Cell 21, 787-798.
Hantschel, O., Wiesner, S., Guttler, T., Mackereth, C. D., Rix, L. L., Mikes, Z., Dehne, J., Gorlich, D., Sattler, M., and Superti-Furga, G. (2005). Structural basis for the cytoskeletal association of Bcr-Abl/c-Abl. Mol Cell 19, 461-473.
Kontakt:
Dr. Giulio Superti-Furga
Direktor
CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin
Österreichische Akademie der Wissenschaften (ÖAW)
T +43 1 40160-70 001
M +43 664 404 23 00
F +43 1 40160-970 000
gsuperti@cemm.oeaw.ac.at
www.cemm.oeaw.ac.at
August 2007
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Strategien gegen Antibiotikaresistenz